Covid-19 : TMPRSS2 & ACE2

Dans cet article nous présentons une réflexion que nous avons pu expliquer dans une de nos vidéos sur le COVID 19 (Vidéo 1 et Vidéo 2) que SARS-CoV-2 utilise le récepteur SARS-CoV ACE2 pour l'entrée et la sérine protéase TMPRSS2 pour l'amorçage de la protéine S.

L’émergence récente du nouveau SARS-coronavirus 2 pathogène (SARS-CoV-2) en Chine et sa propagation rapide aux niveaux national et international posent une urgence sanitaire mondiale. L’entrée cellulaire des coronavirus dépend de la liaison des protéines de pointe virale (S) aux récepteurs cellulaires et de l’amorçage de la protéine S par les protéases des cellules hôtes. Déterminer quels facteurs cellulaires sont utilisés par le SRAS-CoV-2 pour l’entrée pourrait fournir des informations sur la transmission virale et révéler des cibles thérapeutiques.

Dans cet article nous présentons une réflexion que nous avons pu expliquer dans une de nos vidéos sur le COVID 19 (Vidéo 1 et Vidéo 2) que SARS-CoV-2 utilise le récepteur SARS-CoV ACE2 pour l’entrée et la sérine protéase TMPRSS2 pour l’amorçage de la protéine S.

Comme nous l’avons expliqué lors de notre vidéo, l’inhibition du TMPRSS2 pourrait apporter une évolution quant au traitement possible contre le COVID 19.


Plusieurs membres de la famille des Coronaviridae circulent constamment dans la population humaine et provoquent généralement des maladies respiratoires bénignes (Corman et al., 2019). En revanche, le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) sont transmis de l’animal à l’homme et provoquent des maladies respiratoires graves chez les personnes atteintes, le SRAS et le MERS, respectivement (Fehr et al. ., 2017). Le SRAS est apparu en 2002 dans la province du Guangdong, en Chine, et sa propagation mondiale ultérieure a été associée à 8096 cas et 774 décès (de Wit et al., 2016, OMS, 2004). Les chauves-souris chinoises servent d’hôtes réservoirs naturels pour le SRAS-CoV (Lau et al., 2005, Li et al., 2005a). La transmission humaine a été facilitée par des hôtes intermédiaires comme les civettes et les chiens viverrins, qui sont fréquemment vendus comme sources de nourriture sur les marchés humides chinois (Guan et al., 2003). À l’heure actuelle, aucun antiviral spécifique ou vaccin approuvé n’est disponible pour lutter contre le SRAS, et la pandémie de SRAS en 2002 et 2003 a finalement été arrêtée par des mesures de contrôle conventionnelles, y compris les restrictions de voyage et l’isolement des patients.

En décembre 2019, une nouvelle maladie respiratoire infectieuse est apparue à Wuhan, dans la province du Hubei, en Chine (Huang et al., 2020, Wang et al., 2020, Zhu et al., 2020). Un premier groupe d’infections était lié au marché des fruits de mer de Huanan, potentiellement en raison du contact avec les animaux. Par la suite, une transmission interhumaine s’est produite (Chan et al., 2020) et la maladie, maintenant appelée maladie à coronavirus 19 (COVID-19) s’est rapidement propagée en Chine. Un nouveau coronavirus, le SRAS-coronavirus 2 (SARS-CoV-2), étroitement lié au SRAS-CoV, a été détecté chez des patients et serait l’agent étiologique de la nouvelle maladie pulmonaire (Zhu et al., 2020) . Le 12 février 2020, un total de 44730 infections confirmées en laboratoire ont été signalées en Chine, dont 8204 cas graves et 1114 décès (OMS, 2020). Des infections ont également été détectées dans 24 pays en dehors de la Chine et associées à des voyages internationaux. À l’heure actuelle, on ne sait pas si les similitudes de séquence entre le SRAS-CoV-2 et le SRAS-CoV se traduisent par des propriétés biologiques similaires, y compris un potentiel pandémique (Munster et al., 2020).

La protéine de pointe (S) des coronavirus facilite l’entrée virale dans les cellules cibles. L’entrée dépend de la liaison de l’unité de surface, S1, de la protéine S à un récepteur cellulaire, ce qui facilite l’attachement viral à la surface des cellules cibles. En outre, l’entrée nécessite un amorçage de la protéine S par des protéases cellulaires, ce qui implique un clivage de la protéine S au niveau du site S1 / S2 et du site S2 et permet la fusion des membranes virales et cellulaires, un processus piloté par la sous-unité S2 (figure 1A). Le SRAS-S engage l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) comme récepteur d’entrée (Li et al., 2003) et utilise la sérine protéase cellulaire TMPRSS2 pour l’amorçage de la protéine S (Glowacka et al., 2011, Matsuyama et al., 2010, Shulla et al., 2011). L’interface SARS-S / ACE2 a été élucidée au niveau atomique, et l’efficacité de l’utilisation d’ACE2 s’est avérée être un déterminant clé de la transmissibilité du SRAS-CoV (Li et al., 2005a, Li et al., 2005b). Le SRAS-S et le SRAS-2-S partagent une identité d’acides aminés d’environ 76%. Cependant, on ne sait pas si le SARS-2-S comme le SARS-S utilise ACE2 et TMPRSS2 pour l’entrée dans la cellule hôte.

Le SRAS-2-S renferme des résidus d’acides aminés essentiels pour la liaison ACE2
(A) La protéine S du SRAS-CoV-2 se regroupe phylogénétiquement avec les protéines S des bétacoronavirus associés aux chauves-souris connus.
(B) L’alignement du motif de liaison au récepteur du SRAS-S avec les séquences correspondantes de protéines de bétacoronavirus S associées à la chauve-souris, qui sont capables ou incapables d’utiliser ACE2 comme récepteur cellulaire, révèle que SARS-CoV-2 possède des résidus d’acides aminés cruciaux pour ACE2 contraignant.
Version étendue de l’arbre phylogénétique

La sérine protéase cellulaire TMPRSS2 amorce le SRAS-2-S pour l’entrée, et un inhibiteur de la sérine protéase bloque l’infection par le SRAS-CoV-2 des cellules pulmonaires

Les scientifiques ont étudié la dépendance aux protéases de l’entrée du SRAS-CoV-2. Le SRAS-CoV peut utiliser les cystéines protéases endosomales cathepsine B et L (CatB / L) (Simmons et al., 2005) et la sérine protéase TMPRSS2 (Glowacka et al., 2011, Matsuyama et al., 2010, Shulla et al. , 2011) pour l’amorçage de la protéine S dans les lignées cellulaires, et l’inhibition des deux protéases est nécessaire pour un blocage robuste de l’entrée virale (Kawase et al., 2012). Cependant, seule l’activité TMPRSS2 est essentielle pour la propagation virale et la pathogenèse chez l’hôte infecté alors que l’activité CatB / L est dispensable (Iwata-Yoshikawa et al., 2019, Shirato et al., 2016, Shirato et al., 2018, Zhou et al. ., 2015).

Afin de déterminer si le SARS-CoV-2 peut utiliser CatB / L pour l’entrée dans les cellules, les scientifiques ont utilisé du chlorure d’ammonium, qui élève le pH endosomal et bloque ainsi l’activité CatB / L. Des cellules 293T (TMPRSS2-, transfectées pour exprimer ACE2 pour une entrée robuste pilotée par la protéine S) et des cellules Caco-2 (TMPRSS2 +) ont été utilisées comme cibles.

Le traitement au chlorure d’ammonium a fortement inhibé l’entrée du SRAS-2-S et du SRAS-S dans les cellules TMPRSS2-293T (figure S3 A), suggérant une dépendance à CatB / L.


L’analyse de ces différentes études fournissent la preuve que l’entrée dans la cellule hôte du SARS-CoV-2 dépend du récepteur [SARS-CoV — ACE2] et peut être bloquée par un inhibiteur cliniquement prouvé de la sérine protéase cellulaire TMPRSS2, qui est utilisée par SARS-CoV-2 pour l’amorçage des protéines.

De plus, cela suggère que les réponses anticorps élevées contre le SRAS-CoV pourraient au moins partiellement protéger contre l’infection par le SRAS-CoV-2. Ces résultats ont des implications importantes pour notre compréhension de la transmissibilité et de la pathogenèse du SRAS-CoV-2 et révèlent une cible pour une intervention thérapeutique.

La découverte selon laquelle le SRAS-2-S exploite l’enzyme ACE2 pour l’entrée, qui a également été rapportée par Zhou et ses collègues (Zhou et al., 2020), suggère que le virus pourrait cibler un spectre de cellules similaire à celui du SRAS-CoV.

Dans le poumon, le SRAS-CoV infecte principalement les pneumocytes et les macrophages (Shieh et al., 2005). Cependant, l’expression de l’ACE2 n’est pas limitée au poumon et une propagation extrapulmonaire du SRAS-CoV dans les tissus de l’ACE2 a été observée (Ding et al., 2004, Gu et al., 2005, Hamming et al., 2004). On peut s’attendre à la même chose pour le SRAS-CoV-2, bien que l’affinité du SRAS-S et du SRAS-2-S pour l’ACE2 reste à comparer. Il a été suggéré que l’expression modeste de l’ACE2 dans les voies respiratoires supérieures (Bertram et al., 2012, Hamming et al., 2004) pourrait limiter la transmissibilité du SRAS-CoV.

À la lumière de la transmissibilité potentiellement accrue du SRAS-CoV-2 par rapport au SRAS-CoV, on peut supposer que le nouveau virus pourrait exploiter les facteurs favorisant l’attachement cellulaire avec une efficacité plus élevée que le SRAS-CoV pour assurer une infection robuste des cellules ACE2 dans la partie supérieure des voies respiratoires. Cela pourrait comprendre la liaison aux glycanes cellulaires, une fonction attribuée au domaine S1 de certains coronavirus (Li et al., 2017, Park et al., 2019).


Les protéines S du SRAS-CoV peuvent utiliser les cystéine protéases endosomales CatB / L pour l’amorçage de la protéine S dans les cellules TMPRSS2− (Simmons et al., 2005). Cependant, l’amorçage de la protéine S par TMPRSS2 mais pas par CatB / L est essentiel pour l’entrée virale dans les cellules cibles primaires et pour la propagation du virus dans l’hôte infecté (Iwata-Yoshikawa et al., 2019, Kawase et al., 2012, Zhou et al. , 2015).

La présente étude indique que la propagation du SRAS-CoV-2 dépend également de l’activité TMPRSS2, bien que nous notons que l’infection par le SRAS-CoV-2 des cellules Calu-3 a été inhibée mais non abrogée par le mésylate de camostat, reflétant probablement l’amorçage de la protéine S résiduelle par CatB / L. On peut supposer que le préclivage médié par la furine au site S1 / S2 dans les cellules infectées pourrait favoriser l’entrée ultérieure dépendante de TMPRSS2 dans les cellules cibles, comme indiqué pour le MERS-CoV (Kleine-Weber et al., 2018, Park et al., 2016) ).

Collectivement, nos résultats actuels et nos travaux antérieurs mettent en évidence le TMPRSS2 en tant que facteur de cellule hôte critique pour la propagation de plusieurs virus cliniquement pertinents, y compris les virus grippaux A et les coronavirus (Gierer et al., 2013, Glowacka et al., 2011, Iwata-Yoshikawa et al., 2019, Kawase et al., 2012, Matsuyama et al., 2010, Shulla et al., 2011, Zhou et al., 2015). En revanche, le TMPRSS2 est inutile pour le développement et l’homéostasie (Kim et al., 2006) et constitue donc une cible médicamenteuse attractive.

Dans ce contexte, il est à noter que l’inhibiteur de sérine protéase camostat mesylate, qui bloque l’activité du TMPRSS2 (Kawase et al., 2012, Zhou et al., 2015), a été approuvé au Japon pour un usage humain, mais pour une indication indépendante. Ce composé ou des composés apparentés ayant une activité antivirale potentiellement accrue (Yamamoto et al., 2016) pourraient donc être envisagés pour le traitement hors AMM des patients infectés par le SRAS-CoV-2.

Le Camostat est un inhiteur de protéase à sérine utilisé, sous la forme de camostat mésilate, pour le traitement de différentes pathologies comme certains cancers ou la fibrose dans les maladies du rein.

Le SARS-CoV-2 exploite la protéine du récepteur d’entrée cellulaire, l’enzyme de conversion de l’angiotensine II (ACE-2), pour accéder aux cellules humaines et les infecter. L’interaction entre ACE-2 et la protéine de pointe n’est pas dans le site actif. Ce processus nécessite la sérine-protéase TMPRSS2. Le camostat mésilate est un puissant inhibiteur de la sérine-protéase.

Grâce à la recherche sur le coronavirus SARS-CoV-2 et son mécanisme d’entrée cellulaire, étroitement lié, il a été démontré que l’entrée cellulaire du SARS-CoV-2 peut être bloquée par le camostat mésilate. Chez la souris, le camostat mésilate administré à des concentrations similaires à la concentration cliniquement réalisable chez l’homme a permis de réduire de 100 % à 30-35 % la mortalité consécutive à une infection par le SARS-CoV-2. De plus, une autre étude a montré que le camostat mésilate réduisait l’infection des cellules Calu-3 par le SARS-CoV-2.

Conclusion :

Cet article montre l’importance de ces deux éléments fondamentaux dans la recherche d’un traitement contre le Covid 19.


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