COVID 19 : Allons plus loin avec l’Hydroxychloroquine – Tests cliniques – Réflexions – Médias

L'infection à coronavirus (COVID-19) est devenue une catastrophe mondiale et il y a une recherche intense d'un traitement médicamenteux efficace. De toutes les thérapies potentielles, la chloroquine et l'hydroxychloroquine ont fait l'objet d'une énorme attention publique.

L’infection à coronavirus (COVID-19) est devenue une catastrophe mondiale et il y a une recherche intense d’un traitement médicamenteux efficace. De toutes les thérapies potentielles, la chloroquine et l’hydroxychloroquine ont fait l’objet d’une énorme attention publique.


Faits, fiction et battage médiatique : une évaluation critique


Dans cet article que nous allons essayer de détailler et résumer plusieurs études, afin de mieux comprendre le battage médiatique sur l’Hydroxychloroquine. Bien évidemment nous apporterons des réflexions sans juger de quoi que se soit.


Points forts

L’hydroxychloroquine est un médicament à marge thérapeutique étroite (hautement toxique en cas de surdose). À dose égale et à propriétés pharmacologiques comparables, elle est cependant réputée 2 à 3 fois moins toxique que la chloroquine (selon le modèle animal) mais avec des conséquences semblables en termes d’organes ou fonctions physiologiques affectés. Certaines sont expliquées depuis les années 1940 et d’autres encore mal comprises.

« Non toxique, le Plaquenil a des effets secondaires tout à fait supportables, même pour les patients fragiles et âgés » explique Guillaume Robert de l’INSERM.

Selon l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, sur la base des effets secondaires de la chloroquine rapportés, comparés aux données de ventes (3 987 854 boîtes de 30 comprimés dosés à 200 mg vendues en France entre le 1er janvier 2017 et le 31 décembre 2019, les données de pharmacovigilance rapportent sur la période (72 mois) (312 cas) signalés pour « au moins un effet indésirable », soit moins de 0,01 %. Sur ces 312 effets cas d’effets indésirables signalés, 21 (soit 6,7 %), sont des effets cardiovasculaires dont 4 cas d’insuffisance cardiaque, 8 cas de cardiomyopathie, 8 cas de troubles du rythme au sens large et un cas d’hypertension pulmonaire. Deux cas sont des décès (dont un par intoxication médicamenteuse chez un sujet prenant en outre six psychotropes).

Le surdosage est la première cause de problèmes graves ; et comme la molécule est très vite absorbée, les symptômes peuvent survenir dès les 30 min après ingestion : effets visuels et auditifs, gastro-intestinaux, cutanés, cérébraux (somnolence, céphalée) et neuromusculaires (convulsions), sanguins et cardiovasculaires (arythmie, insuffisance cardiaque, etc.), difficultés respiratoires, etc.


Quelques informations importantes :  

La chloroquine et l’hydroxychloroquine (CQ / HCQ) ont souffert d’une fiction significative et du battage médiatique qui en a résulté pendant la pandémie de COVID-19

CQ et HCQ partagent le même profil de médicament, sauf que HCQ a un meilleur dossier de sécurité

CQ / HCQ ont des propriétés lysosomotropes, empêchent la conversion de l’hème toxique en hémozoïne non toxique, ont des effets immunorégulateurs et régulent à la baisse les cytokines pro-inflammatoires

CQ / HCQ ont été utilisés en clinique pour le paludisme, avec des reculs récents dus à une pharmacorésistance généralisée

HCQ est la pierre angulaire de la gestion des maladies rhumatismales, y compris la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé

CQ / HCQ ont une activité antivirale in vitro convaincante contre le SRAS-CoV-2

L’utilisation de CQ / HCQ dans la gestion du COVID-19 est un phénomène dynamique qui évolue rapidement avec les résultats des essais en cours

CQ / HCQ ont des interactions médicamenteuses répandues

HQ / HCQ prolongent l’intervalle QTc et peuvent rarement causer des torsades de pointes et des morts cardiaques soudaines; l’ajout d’azithromycine peut potentialiser cet effet indésirable

Le traitement HCQ doit suivre un algorithme défini pour réduire les effets indésirables des médicaments


L’infection à coronavirus (COVID-19) est devenue une catastrophe mondiale et il y a une recherche intense d’un traitement médicamenteux efficace. De toutes les thérapies potentielles, la chloroquine et l’hydroxychloroquine ont fait l’objet d’une énorme attention publique. Les deux médicaments ont été utilisés dans le traitement et la prophylaxie du paludisme. L’utilisation à long terme de l’hydroxychloroquine est la pierre angulaire du traitement de plusieurs troubles auto-immuns. Il existe des preuves convaincantes que l’hydroxychloroquine a une forte activité antivirale in vitro contre le SRAS-CoV-2. Quelques petits essais non contrôlés et plusieurs rapports anecdotiques ont montré des résultats contradictoires d’un tel traitement médicamenteux dans COVID-19. Cependant, les résultats des essais contrôlés randomisés préliminaires à grande échelle n’ont pas montré de bénéfice de survie d’un tel traitement médicamenteux dans COVID-19. Malgré l’absence de telles preuves, l’hydroxychloroquine a été utilisée comme une tentative désespérée de prophylaxie et de traitement du COVID-19. Le médicament a des interactions médicamenteuses étendues et une cardiotoxicité potentielle. Une utilisation aveugle sans surveillance peut exposer le public à de graves effets indésirables des médicaments.

L’infection à coronavirus, originaire de Wuhan, en Chine, en décembre 2019, s’est transformée en une catastrophe mondiale. Le virus a été désigné comme syndrome respiratoire aigu sévère-coronavirus-2 (SRAS-CoV-2) et la maladie causée par l’agent comme maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré la maladie comme une pandémie le 11 mars 2020. La communauté mondiale a relevé le défi avec résilience et détermination. Il y avait une compréhension majeure de la maladie et de l’agent pathogène en quelques jours et semaines plutôt qu’en années et décennies, ce qui est un événement sans précédent dans l’histoire de la médecine. Cela a conduit au partage des connaissances, aux mesures de préparation à mettre en œuvre, aux mesures de confinement pour atténuer la morbidité et la mortalité virales, et à la recherche collaborative pour combler rapidement les lacunes critiques dans les connaissances.

Des tentatives intensives ont été menées pour explorer la pharmacothérapie pour la prophylaxie et le traitement de l’infection par le SRAS-CoV-2 au cours de cette pandémie de COVID-19. Plusieurs médicaments ont été identifiés sur la base de leurs différents modes d’action sur le virus et des diverses voies qu’il traverse, notamment: plusieurs antiviraux (association lopinavir / ritonavir, remdesivir et favipiravir); deux antipaludiques (chloroquine et hydroxychloroquine); Inhibiteur de l’ECA2 (losartan); agents immunosuppresseurs (tocilizumab, leronlimab et corticostéroïdes); Inhibiteur de TMPRSS2 (mésylate de camostat);

Certains coronavirus sont activés par le contact avec l’extrémité de la TMPRSS2 qui émerge de la surface de certaines cellules. C’est le cas du coronavirus du SRAS (2003) et pour le nouveau coronavirus de 2019/20, dit SARS-CoV-2. On peut donc supposer que l’entrée du virus dans la cellule puisse être freinée par les inhibiteurs de TMPRSS2. Selon Hoffmann & al. (mars 2020), le virus « SARS-CoV-2 utilise le récepteur SARS-CoV ACE2 pour l’entrée et la sérine protéase TMPRSS2 pour l’amorçage de la protéine S. Un inhibiteur de la TMPRSS2, approuvé pour une utilisation clinique, a bloqué l’entrée (du virus) et pourrait constituer une option de traitement »

médicaments antiparasitaires (ivermectine et nitazoxanide);

Un médicament contenant de l’or, l’auranofine, un immunomodulateur utilisé dans la septicémie et la lèpre (Sepsivac, mycobacterium w, injections tuées par la chaleur); cellules allogéniques PLacental eXpanded (PLX); et plasma convalescent. Hormis la dexaméthasone, il n’existe actuellement aucun autre médicament ou vaccin dont l’efficacité a été prouvée pour le traitement ou la prévention du COVID-19.

Le battage médiatique Parmi toutes les thérapies potentielles contre l’infection par le SRAS-CoV-2, les antipaludiques – à savoir la chloroquine (CQ) et l’hydroxychloroquine (HCQ) – ont fait l’objet d’une énorme attention publique. Il y a eu de fortes divergences d’opinion quant au rôle de ces deux médicaments dans la prévention et le traitement de l’infection par le SRAS-CoV-2. À un extrême, ces médicaments ont été vantés comme les «plus grands changeurs de jeu de l’histoire de la médecine», tandis qu’à l’autre extrémité, ces médicaments ont été trollés comme «inutiles et dangereux».

Il y a eu des développements intéressants liés au rôle de CQ et HCQ pour COVID-19 aux États-Unis. S’inspirant du procès français, le président Donald Trump a donné plusieurs points de presse, dont des Tweets, en faveur du médicament. Ces derniers n’ont pas été corroborés par ses experts et la Food and Drug Administration (FDA). Malgré cela, le 29 mars 2020, la FDA a délivré une autorisation d’urgence pour l’utilisation du HCQ pour les patients adolescents et adultes hospitalisés atteints de COVID-19. Cette décision a été soutenue par la Maison Blanche, malgré le peu de preuves. Le gouvernement américain a mis à disposition d’énormes quantités de HCQ, achetées auprès de sociétés pharmaceutiques et d’autres pays, dont l’Inde. Récemment, la FDA a révoqué l’autorisation d’utilisation d’urgence pour CQ / HCQ en dehors des essais cliniques. L’Inde a également adopté une position intéressante sur le rôle du CQ / HCQ pour le COVID-19. Le groupe de travail national pour le COVID – constitué par le Conseil indien pour la recherche médicale le 22 mars 2020 – a recommandé l’utilisation du HCQ pour la prophylaxie de l’infection par le SRAS-CoV-2 pour les travailleurs de la santé et les contacts familiaux des patients COVID-19. La décision était basée sur les données précliniques et cliniques disponibles et sur des rapports anecdotiques. Plusieurs événements sont apparus dans toute cette controverse, principalement basés sur l’espoir que HCQ pourrait être efficace contre la pandémie qui ravage le monde. La thésaurisation de ces médicaments a entraîné une pénurie de médicaments sur le marché. Les patients atteints de lupus érythémateux disséminé et d’autres maladies auto-immunes qui suivent un traitement HCQ à vie ont du mal à s’approvisionner quotidiennement. Plusieurs décès ont été signalés en raison de l’auto-utilisation de HCQ pour prévenir l’infection à coronavirus et la cardiotoxicité liée aux médicaments qui en résulte. Les produits pharmaceutiques ont reçu des commandes en gros et de grandes quantités de ce médicament ont été fournies à de nombreux pays, dont les États-Unis.

Pharmacologie des 4-aminoquinoléine La chloroquine a été découverte en 1934 comme médicament antipaludique et figure sur la liste modèle OMS des médicaments essentiels 2019. L’hydroxyquinoléine a été développée pendant la Seconde Guerre mondiale et est plus puissante que la CQ avec des effets secondaires moins graves. CQ (C18H26ClN3; masse moléculaire 320 g / mol) et HCQ (C18H26ClN3O; masse moléculaire 336 g / mol) sont des 4-aminoquinoléines (4AQs). HCQ diffère de CQ par un groupe hydroxy (OH). Ils se ressemblent par leur pharmacocinétique, leur mode d’action, leurs indications et leur type de toxicité médicamenteuse. La CQ est administrée sous forme de phosphate, tandis que la HCQ est administrée sous forme de sulfate. Étant donné les poids moléculaires différents de CQ et HCQ (320 contre 336, respectivement), les doses équivalentes des deux médicaments sont différentes. La rétinopathie 4AQ est plus fréquente avec la CQ qu’avec la HCQ. Le HCQ est la seule molécule actuellement disponible sur le marché américain. Cependant, CQ est disponible et continue d’être utilisé dans la plupart des autres pays. Les deux médicaments sont bon marché, facilement disponibles et faciles à administrer. CQ et HCQ sont des bases faibles et se présentent sous forme d’énantiomères (isomères R et S). Après ingestion orale, les médicaments sont rapidement absorbés dans le tractus intestinal supérieur, avec une biodisponibilité élevée (0,7-0,8) et un grand volume de distribution dans le sang. La demi-vie du médicament est relativement longue (40 à 60 jours). Les deux CQ et HCQ sont lysosomotropes et se déposent dans les vésicules acides – à savoir les lysosomes et les endosomes – et se lient à la mélanine (peau et yeux). CQ et HCQ sont liés à 60% aux protéines plasmatiques et après administration, ils sont désalkylés dans le foie via le cytochrome p450 (CYP) en métabolites actifs. La molécule mère et les métabolites actifs sont tous deux excrétés par les reins et les fèces.

La CQ et la HCQ sont utilisées depuis longtemps dans le traitement du paludisme et sont maintenant largement utilisées dans les maladies rhumatismales. Malgré le manque de preuves, l’hydroxychloroquine est utilisée comme une tentative désespérée de prophylaxie et de traitement du COVD-19.

La CQ et la HCQ ont toutes deux été utilisées dans le traitement et la prophylaxie du paludisme. En tant qu’antipaludiques, ils ont une activité schizonticide et gamétocide marquée et agissent contre une forme asexuée du parasite du paludisme au stade de son cycle de vie dans les globules rouges. Les médicaments n’agissent pas contre les formes intrahépatiques du parasite. Le mécanisme d’action de la CQ et de l’HCQ est lié à leur propriété lysosomotrope. Les médicaments s’accumulent dans la vacuole alimentaire (organite de type lysosome) du parasite et empêchent la conversion de l’hème toxique (libéré par la digestion de l’hémoglobine par les protéases du parasite) en hémozoïne non toxique (le pigment du paludisme). Le parasite détoxifie l’hème dans la vacuole alimentaire via un processus de biocristallisation dans lequel l’hème est séquestré en gros cristaux insolubles, à savoir l’hémozoïne. Les médicaments lient l’hème et l’empêchent de s’incorporer aux cristaux. L’hème libre accumulé lyse les membranes et conduit à la mort du parasite. Récemment, en raison de l’utilisation massive et massive de ces médicaments, il y a eu une émergence et une propagation de la résistance et son utilisation est devenue limitée aux régions sans résistance connue. La résistance à la chloroquine est due à une diminution de l’accumulation de chloroquine dans la vacuole alimentaire. La résistance aux médicaments est principalement médiée par des formes mutantes du transporteur de résistance à la chloroquine (PfCRT), qui provoquent un efflux de chloroquine à partir de la vacuole digestive, et éventuellement le gène de la résistance multirésistante 1 (PfMDR1). Ces médicaments ne sont pas recommandés pour le traitement de Plasmodium falciparum en raison de sa résistance généralisée.


Les antipaludéens ont actuellement un rôle thérapeutique majeur en rhumatologie. La HCQ est préférée à la CQ, car ces patients nécessitent un traitement à long terme et HCQ a une incidence de rétinopathie plus faible que la CQ. HCQ est utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde active (maladie bénigne précoce ou traitement adjuvant à d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie – les ARMM), le lupus érythémateux systémique et discoïde, le syndrome de Sjögren, la sarcoïdose, le syndrome des antiphospholipides et la dermatose photosensible. Le médicament est devenu une pierre angulaire dans la prise en charge des patients atteints de lupus érythémateux systémique. L’effet thérapeutique de l’HCQ dans les troubles rhumatismaux est lié à l’inhibition de divers processus dans l’immunité innée et adaptative. Le médicament a un effet immunorégulateur et régule à la baisse les cytokines pro-inflammatoires, à savoir: l’interleukine 1 (IL-1), l’interleukine-6 ​​(IL-6), les interférons (IFNα et IFNγ), le facteur de nécrose tumorale (TNF) et les cellules B. facteur d’activation (BAFF). Le médicament est lysosomotrope et s’accumule dans les lysosomes et les endosomes et augmente leur pH. Le médicament inhibe les enzymes lysosomales et inhibe la voie de l’autophagie et l’endocytose. Ceci, à son tour, régule à la baisse la présentation de l’auto-antigène (médiée par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II), l’activation des cellules T, la différenciation et l’expression de molécules co-stimulatrices (telles que CD154) et la libération de cytokines. Dans les endosomes, le médicament empêche la signalisation des récepteurs toll-like (TLR) et la signalisation cGAS-STING, et régule à la baisse la production de cytokines pro-inflammatoires.

  

Les deux CQ et HCQ ont plusieurs effets qui peuvent potentiellement prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2 et également réduire sa progression. Les médicaments peuvent interférer avec l’entrée du virus dans les cellules. Les coronavirus détournent les récepteurs ACE2 pour son entrée dans la cellule. Le domaine de liaison au récepteur SARS-CoV-2 (RBD) a beaucoup plus d’affinité (15 fois) pour se lier à ACE2 par rapport à SARS-CoV RBD, ce qui entraîne une infectivité beaucoup plus élevée. Les deux médicaments sont connus pour interférer dans la glycosylation de l’ACE2. Cela peut rendre la liaison de la protéine-ACE2 de pointe moins efficace et empêcher l’entrée du virus dans les cellules. Les médicaments sont lysosomotropes, sont des bases faibles, pénètrent dans l’organite cellulaire – à savoir les endosomes acides et les lysosomes – et augmentent leur pH. Cela peut interférer avec l’activité virale de plusieurs manières. Le processus de fusion virale dans la cellule hôte et la réplication peuvent être évités. Dans les cellules de traitement de l’antigène, les médicaments peuvent interférer avec le traitement de l’antigène et la présentation de l’antigène médiée par le CMH de classe II. Ceci, à son tour, peut interférer avec l’activation des lymphocytes T, l’expression de CD154 et réguler à la baisse la production de cytokines. Les deux médicaments perturbent le capteur d’acide nucléique TLR cGAS et régulent à la baisse les gènes pro-inflammatoires.


L’utilisation de CQ et HCQ dans COVID-19 a fait l’objet d’une énorme attention publique. Pour examiner cela de près, une revue systématique a été réalisée pour identifier les études dans lesquelles la CQ et la HCQ avaient été utilisées pour traiter le COVID-19.

Une liste de contrôle PRISMA a été utilisée pour mener une revue systématique. MEDLINE (National Library of Medicine, Bethesda, MD, États-Unis) et EMBASE (Elsevier, New York, NY, États-Unis) ont été recherchés du début au 18 avril 2020, en utilisant les mots-clés chloroquine ET COVID-19, et hydroxychloroquine ET COVID-19, pour trouver des articles fournissant des informations sur l’efficacité et l’innocuité de ces formulations chez les patients atteints d’une infection par le SRAS-CoV-2.

La recherche a également inclus des articles liés aux études in vitro. Aucune barrière linguistique n’a été utilisée et les recherches ont été élargies à l’aide d’une méthode boule de neige pour récupérer les articles pertinents. Plusieurs registres d’essais cliniques ont également été consultés pour identifier les résultats publiés des essais en cours. Les articles disponibles dans la presse et les médias ont été examinés pour rechercher les articles sources publiés. Des articles ont également été recherchés dans les référentiels pré-imprimés, à savoir medRxiv (Cold Spring Harbor Laboratory), ResearchGate (Berlin, Allemagne), figshare (Royaume-Uni), etc. Le protocole de revue systématique n’a pas été enregistré en raison de l’urgence du problème. Deux contributeurs mentionnés dans les remerciements (AS, MK) ont indépendamment examiné les bases de données et les registres d’essais et extrait les informations pertinentes. Les divergences et les doutes sur la pertinence des sources ont été résolus par consensus avec des contributions de nous trois (AS, MK, MSK).

La recherche initiale a identifié 293 articles (188 de PubMed, 80 EMBASE et 25 d’autres sources). Plusieurs essais sont en cours, parmi lesquels:

a) un méga essai de l’OMS,

b) un essai de l’Université Columbia,

c) un essai de l’Université du Minnesota, New York, et

d) 23 essais enregistrés en cours en Chine. Cependant, aucun de ces résultats d’essais n’est actuellement disponible. Après la sélection des titres et des résumés et la suppression des doublons, 17 articles sur HQ et / ou HCQ dans l’infection à coronavirus ont été évalués. Cela comprenait quatre études in vitro et 13 essais cliniques. Deux de ces essais ont évalué l’utilisation prophylactique du HCQ dans le COVID-19.

Table 3. In vitro studies and clinical trials of chloroquine and hydroxychloroquine in SARS-CoV-2 infection.

 Le TMPRSSR2 n’est pas contrôlé par l’acidité, le CQ / HCQ ne peut pas empêcher le SARS-CoV-2 d’infecter les poumons ou empêcher le virus de se répliquer. Ceci est une explication possible du manque d’efficacité de la CQ / HCQ dans la maladie pulmonaire liée au COVID-19 dans les essais cliniques.

Les études in vitro mentionnées ci-dessus ont montré de manière convaincante que la CQ et la HCQ ont une forte activité antivirale contre le coronavirus. Cependant, il n’en va pas de même pour les essais cliniques. Il n’existe actuellement aucun essai contrôlé randomisé convaincant publié pour montrer que la CQ et / ou la HCQ sont bénéfiques dans la prophylaxie et / ou le traitement de l’infection par le SRAS-CoV-2. Cependant, les résultats de six essais et rapports anecdotiques ont été évalués.

Gao et coll. ont rapporté l’efficacité et l’innocuité du CQ ou du HCQ pour le traitement de la pneumonie associée au COVID-19 chez 100 patients recrutés dans 10 hôpitaux. La CQ / HCQ était supérieure au traitement témoin pour inhiber l’exacerbation de la pneumonie, améliorer les résultats d’imagerie pulmonaire, favoriser une conversion virale négative et raccourcir l’évolution de la maladie. Aucun effet indésirable grave à la CQ / HCQ n’a été noté chez les patients susmentionnés. Les auteurs ont soutenu leurs conclusions sur une transcription audio de la séance d’information (en chinois) tenue par le Conseil d’État de Chine le 17 février 2020. Il a également été fait référence au registre chinois des essais cliniques, qui a recruté ces patients et auquel les auteurs avaient accédé. le 18 février 2020. Les preuves de ces données dans les registres d’essais ont été examinées et aucune n’était disponible ni trouvée. Par conséquent, il est impossible de commenter ou de confirmer la validité des observations, conclusions et recommandations ci-dessus.

Gautret et coll. ont recruté 42 patients atteints de COVID-19 pour évaluer le rôle du HCQ. Six des patients traités ont été exclus (un décès, trois admissions aux soins intensifs, un effet indésirable au médicament et un refus de traitement). Trente-six patients ont donc été inclus dans l’analyse finale. Cela comprenait 20 patients qui ont reçu du HCQ 200 mg TID PO. Six des 20 patients du groupe HCQ ont également reçu de l’azithromycine pour traiter les infections et compléter l’activité antivirale de HCQ. Seize patients du groupe témoin ont été recrutés dans d’autres hôpitaux ou ceux qui ont refusé un traitement médicamenteux. Sur les 36 patients évalués, six n’avaient aucun symptôme, 22 se plaignaient de symptômes de la gorge et huit avaient une maladie pneumonique. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la clairance virale (prélèvement de gorge négatif par RT-PCR) au sixième jour après l’inclusion. Le critère d’évaluation secondaire comprenait la charge virale en série, le suivi clinique et les effets indésirables des médicaments. La clairance virale au jour 6 (critère de jugement principal) est survenue chez 14 (70%) patients du groupe traité par HCQ contre deux (12,5%) dans le groupe témoin (P <0,001). Les patients traités par HCQ avaient une clairance virale plus rapide que le groupe témoin. Les six patients pour lesquels l’azithromycine a été ajoutée à l’HCQ ont éliminé le virus au jour 6. Cet essai était semé d’embûches. L’inscription des patients n’a pas été randomisée, ce qui est essentiel pour faire des comparaisons fiables. Six des patients traités qui avaient de mauvais résultats ont été exclus de l’analyse, faussant ainsi le résultat. Le protocole de dépistage du virus était défectueux, car la clairance virale n’était déclarée qu’à 6 jours et pas au-delà. Six patients ont reçu HCQ avec de l’azithromycine. Les deux médicaments peuvent provoquer des intervalles QTc prolongés et augmenter les risques de décès liés aux torsades de pointes (TdP). Le document n’a pas fait l’objet d’un examen par les pairs et a été publié dans les 24 heures suivant sa soumission.

Récemment, Gautret et al. ont rapporté une étude observationnelle de 80 patients avec des patients relativement légèrement infectés par le SRAS-CoV-2 qui ont reçu du HCQ 200 mg TDS PO x 10 jours plus azithromycine 500 mg QD PO x 1 jour, suivis de 250 mg QD PO x 4 journées. Un patient est décédé et le deuxième patient a été admis à l’USI. Tous les autres patients ont présenté une amélioration clinique rapide, avec une chute rapide de la charge virale nasopharyngée (négative au jour 7 chez 83% et au jour 8 chez 93%). Les cultures virales provenant d’échantillons respiratoires sont devenues négatives dans 97,5% au jour 5. L’hospitalisation moyenne était de 5 jours. Cette étude avait une limitation majeure car il s’agissait d’une étude observationnelle à un seul bras, et sans groupe comparatif n’ayant pas reçu le médicament, il n’est pas possible de commenter les effets bénéfiques du médicament, en particulier dans une cohorte de patients atteints de maladie clinique.

Chen et coll. ont rapporté une étude pilote sur le rôle du HCQ chez les patients COVID-19. L’étude a été publiée dans la revue chinoise J. Zhejiang Univ. (Med Sci) et seul le résumé était disponible en anglais. Les auteurs ont recruté 30 patients atteints de COVID-19. Les patients ont été randomisés en deux groupes: 15 ont reçu 400 mg de HCQ par jour pendant 5 jours avec un traitement de soutien, tandis que 15 autres patients ont reçu un traitement de soutien seul. Le critère d’évaluation principal était des prélèvements de gorge négatifs pour le SRAS-CoV-2 par RT-PCR au jour 7. Un patient sous traitement HCQ a développé une maladie grave. Il n’y avait pas de différence significative dans les deux groupes dans le pourcentage de clairance virale (86,7% vs 93,3%; P> 0,05) ou la durée médiane de clairance virale (4 jours vs 2 jours; P> 0,05). Les deux groupes ont obtenu des résultats égaux lorsqu’ils sont évalués par les paramètres cliniques et radiologiques. Les auteurs ont conclu que le pronostic des patients COVID-19 inclus dans cette étude était bon et que d’autres études doivent être entreprises avec un échantillon de plus grande taille pour évaluer le rôle du HCQ dans l’infection par le SRAS-CoV-2. L’essai a été publié en chinois et reproduit en anglais. La taille de l’échantillon était si petite que la puissance de l’étude était très faible. On ne sait pas si les données publiées ont été examinées par des pairs pour des erreurs éthiques, scientifiques et statistiques, etc.

Chen et coll. ont publié les résultats d’un essai randomisé sous forme de pré-impression dans medRxiv. Soixante-deux patients atteints de COVID-19 ont été randomisés en deux groupes: 31 patients ont reçu du HCQ 400 mg une fois par jour x 5 jours en plus du traitement de soutien, tandis que 31 autres patients ont reçu un traitement de soutien seul. Les patients du groupe HCQ ont obtenu de bien meilleurs résultats en termes de temps de récupération clinique, de récupération de la température corporelle et de rémission de la toux. Une amélioration radiologique de la pneumonie est survenue chez 25/31 (80,6%) dans le groupe HCQ et 17/31 (54,8%) dans le groupe témoin. Quatre patients ont évolué vers une maladie grave et tous appartenaient au groupe témoin. Il a été conclu que le traitement HCQ dans COVID-19 a raccourci la récupération clinique et favorisé l’absorption de la pneumonie. Il est difficile d’évaluer les résultats de cet essai car il s’agissait d’un essai ouvert susceptible de biais et qui avait été publié sous forme de pré-impression et non passé par un processus d’examen.

Magagnoli et coll. [68] ont effectué une analyse rétrospective des données de patients hospitalisés avec COVID-19 et publié les résultats sous forme de pré-impression dans medRxiv. Un total de 368 patients ont été évalués, répartis en trois groupes: HCQ seul (n = 97), HCQ plus azithromycine (n = 113) et aucun HCQ (n = 158). Deux critères de jugement principaux ont été évalués: la mort et la nécessité d’une ventilation mécanique. Les taux de mortalité dans HCQ seul, HCQ plus azithromycine et sans HCQ étaient de 27,8%, 22,1% et 11,4%, respectivement. Le besoin de ventilation mécanique est survenu dans 13,3%, 6,9% et 14,1% des trois groupes, respectivement. Les taux de mortalité dans le groupe HCQ étaient plus élevés que dans le groupe sans HCQ (p <0,030), alors qu’il n’y avait aucune différence dans le besoin de ventilation dans trois groupes. Dans cette étude, les auteurs n’ont trouvé aucune preuve que l’utilisation de HCQ, avec ou sans azithromycine, réduisait le risque de ventilation mécanique chez les patients hospitalisés avec Covid-19. Une association d’augmentation de la mortalité globale a été identifiée chez les patients traités par HCQ seul. Cette vaste étude rétrospective dans une large cohorte de patients a jeté des doutes sur l’efficacité du HCQ dans COVID-19. Les résultats des essais contrôlés randomisés sont très attendus pour clarifier cette controverse.

L’étude CloroCovid-19 a été lancée à Manaus, Amazonas, Brésil en tant qu’essai parallèle, en double aveugle, randomisé, de phase IIb avec deux doses de CQ: dose élevée (600 mg CQ BID PO x 10 jours ou dose totale 12 g) vs à faible dose (450 mg deux fois par jour PO x 1 jour, suivis de 450 mg une fois par jour PO pendant 4 jours ou une dose totale de 2,7 g) [69]. Tous les patients ont reçu de la ceftriaxone et de l’azithromycine. Sur une taille d’échantillon prédéfinie de 440 patients, 81 patients ont été recrutés et l’étude a dû être arrêtée. La CQ à haute dose était associée à une fréquence élevée de QTc long (25%) et à une mortalité plus élevée (17%) que la faible dose. Le taux de mortalité chez les patients sous CQ était similaire à ceux des témoins historiques n’utilisant pas de CQ. L’un des 14 patients testés a montré une RT-PCR négative pour le SRAS-CoV-2 dans des échantillons respiratoires au jour 5.

Les résultats de plusieurs essais thérapeutiques ont récemment été rapportés dans l’intervalle. Cependant, aucun de ceux-ci n’a montré de preuves concluantes pour ou contre l’utilisation du HCQ dans COVID-19. Les deux essais sur le rôle prophylactique de l’HCQ pour protéger les agents de santé ou les personnes à haut risque ont montré des résultats contradictoires. Un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo testant l’HCQ comme prophylaxie post-exposition a été mené . L’incidence des nouvelles maladies compatibles avec Covid-19 ne différait pas significativement entre les participants recevant HCQ (49 sur 414 [11,8%]) et ceux recevant le placebo (58 sur 407 [14,3%]). Les effets secondaires étaient plus fréquents avec HCQ qu’avec le placebo (40,1% contre 16,8%), mais aucun effet indésirable grave n’a été signalé. Les auteurs ont conclu qu’après une exposition à haut risque ou à risque modéré au Covid-19, le HCQ n’a pas empêché l’apparition du Covid-19. L’essai présentait des limites majeures car la grande majorité des participants, y compris les travailleurs de la santé, n’étaient pas en mesure d’accéder aux tests et le diagnostic du COVID-19 était basé sur des symptômes compatibles avec le COVID-19. En revanche, l’ICMR a mené une étude cas-témoins pour évaluer le rôle pré-prophylactique de l’HCQ chez les agents de santé . Il a été conclu que la consommation de quatre doses d’entretien ou plus de HCQ était associée à une baisse significative des chances d’être infecté (AOR: 0,44; IC à 95%: 0,22-0,88); une relation dose-réponse existait entre la fréquence d’exposition au HCQ et de telles réductions.

Il y a eu plusieurs rapports anecdotiques sur l’efficacité du HCQ dans COVID-19 disponibles en ligne et secondaires aux rapports des médias. Les rapports de Jaipur, en Inde, concernaient un couple italien et deux médecins atteints de COVID-19 sévère qui ont reçu une association de médicaments – y compris le lopinavir / ritonavir, l’oseltamivir et la CQ – et ont finalement récupéré. L’hôpital Medanta, à New Delhi, a signalé 14 touristes italiens atteints de COVID-19 qui ont été traités avec du lopinavir, de l’azithromycine et de la CQ et qui ont finalement récupéré. Ces rapports et d’autres anecdotiques sur l’utilisation du CQ sont non contributifs. Le médicament a été utilisé en association avec des médicaments antiviraux et il n’y avait aucune preuve que la CQ était efficace pour l’infection par le SRAS-CoV-2 chez ces patients.

On pense que plusieurs essais cliniques randomisés bien conçus et menés sont nécessaires pour évaluer le rôle de la CQ / HCQ dans l’infection par le SRAS-CoV-2. Les études doivent inclure des patients présentant un large éventail de présentations cliniques, y compris des porteurs asymptomatiques, une maladie légèrement symptomatique et sévère, et ceux atteints du syndrome de tempête de cytokines avec syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et sous assistance respiratoire. Les patients atteints de maladies cardiaques et hépatiques doivent être inclus dans les essais. Les essais devraient avoir des dosages de médicament variables. Les essais doivent être randomisés, en aveugle avec un placebo dans le bras témoin et doivent avoir une taille d’échantillon adéquate. Les essais doivent être enregistrés et soumis à un examen constant pour des résultats exceptionnels pour une interruption précoce. En outre, des essais doivent être effectués pour évaluer le rôle prophylactique de la chloroquine; ils doivent également être des études contrôlées randomisées avec une taille d’échantillon adéquate. Une fois ces essais disponibles, ce n’est qu’alors que le rôle de la CQ et de l’HCQ dans l’infection par le SRAS-CoV-2 pourra être défini. À l’heure actuelle, il y a tellement de spéculations et il est impossible de faire des suppositions sur le rôle de ces médicaments dans COVID-19. Au 1er juin 2020, il y avait un remarquable 203 essais enregistrés COVID-19 avec HCQ, dont 60 sont axés sur la prophylaxie. L’essai pré-exposition de l’hydroxychloroquine [HERO-HCQ] à lui seul implique 15 000 agents de santé. Les résultats préliminaires du très convoité essai RECOVERY ont été récemment publiés sous forme de pré-impression. Un total de 1542 patients hospitalisés avec COVID-19 ont été randomisés pour HCQ et comparés à 3132 patients randomisés pour les soins habituels seuls. Il n’y avait pas de différence significative dans le critère principal de mortalité à 28 jours (HCQ 25,7% vs soins habituels 23,5%; hazard ratio 1,11 [intervalle de confiance à 95% 0,98-1,26]; p = 0,10). Il n’y avait également aucune preuve d’effets bénéfiques sur la durée du séjour à l’hôpital ou d’autres résultats. Ces données excluent de manière convaincante tout avantage significatif du HCQ sur la mortalité chez les patients hospitalisés pour COVID-19. Récemment, l’OMS, sur la base des résultats provisoires de l’essai de solidarité, a interrompu le bras HCQ de l’essai. Les résultats de l’essai intermédiaire ont montré que le HCQ produit peu ou pas de réduction de la mortalité des patients hospitalisés COVID-19 par rapport à la norme de soins.

Le CQ et le HCQ ont été largement utilisés et avaient une marge de sécurité raisonnable. Les médicaments fonctionnent comme des immunomodulateurs et n’ont aucune activité immunosuppressive. Ainsi, l’utilisation de ces médicaments n’est pas associée à un risque plus élevé d’infections et / ou de cancers . Les effets indésirables courants comprennent les nausées, les vomissements, la diarrhée et les malaises abdominaux. Cependant, ces médicaments peuvent provoquer une cardiotoxicité, une myopathie et une rétinopathie .

Symptomes Communs

 Douleurs abdominales, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, maux de tête, labilité émotionnelle, réactions cutanées, acouphènes, étourdissements, vertiges, alopécie, changement de couleur des cheveux

Symptomes Rares

 Hypoglycémie, troubles de la moelle osseuse, insuffisance hépatique aiguë, angio-œdème, réaction de photosensibilité, effets indésirables cutanés sévères (cicatrices)

Mise en garde

 Déficit en G6PD (hémolyse), insuffisance hépatique et rénale modérée à sévère (surveiller les taux sanguins), alcoolisme, psoriasis (poussée sévère de psoriasis), grossesse et allaitement (traverse le placenta et sécrété dans le lait; cependant, considéré comme généralement sûr à utiliser)

Toxicité majeure

 Utilisation aiguë: cardiotoxicité (syndrome du QT long, torsades de pointes, mort subite cardiaque)

Utilisation chronique: rétinopathie, myopathie et neuropathie

De toutes les réactions indésirables aux médicaments, la toxicité cardiaque a récemment acquis une importance primordiale. Ces médicaments sont connus pour prolonger l’intervalle QTc. Cela est dû au blocage lié au médicament du canal ionique potassique du redresseur vers l’intérieur (Kir2.1). Cela altère la repolarisation ventriculaire, élargit le potentiel d’action cardiaque et donc le long intervalle QT. Le QT / QTc induit par le médicament en soi est asymptomatique; cependant, il peut conduire à des torsades de pointes (TdP), qui sont une tachycardie ventriculaire polymorphe potentiellement mortelle. Les patients atteints de TdP présentent des épisodes de proche syncope, de syncope avec ou sans convulsions et de mort cardiaque subite. La tachycardie ventriculaire dans la TdP a une séquence d’initiation caractéristique. Cela commence par une postdépolarisation précoce, qui déclenche un battement ventriculaire prématuré suivi d’une longue pause. Ensuite, un battement sinusal avec un intervalle QT plus long se produit. L’onde T du battement sinusal est interrompue par un battement ventriculaire prématuré qui est le premier battement de la tachycardie ventriculaire polymorphe.

La myopathie et, dans une moindre mesure, la neuropathie sont des complications bien documentées du traitement par CQ / HCQ et d’autres agents antipaludiques. La CQ produit généralement une myopathie vacuolaire caractérisée par une faiblesse proximale progressive qui se résout rapidement avec l’arrêt du médicament. La myopathie antipaludique est une entité mal reconnue et doit être suspectée si les patients sous CQ / HCQ présentent des enzymes musculaires élevées. La biopsie musculaire pour examen histologique et études ultrastructurales confirme le diagnostic.

La rétinopathie est la complication la plus redoutée de la CQ / HCQ. La rétinopathie est plus souvent associée à la CQ qu’à la HCQ. Les médicaments se lient à la mélanine pigmentaire rétinienne et provoquent des lésions rétiniennes toxiques en perturbant la dégradation lysosomale dans l’épithélium pigmentaire rétinien. La maladie provoque des anomalies bilatérales du champ visuel paracentral et une dépigmentation de l’épithélium pigmentaire rétinien paracentral. Plus tard, il y a un développement progressif de la maculopathie de l’oeil de bœuf et du scotome paracentral, qui peut évoluer vers une perte visuelle sévère. Les facteurs qui prédisposent à la rétinopathie comprennent: a) un traitement prolongé (> 5 ans); b) une dose> 5 mg / kg de poids corporel réel par jour; c) une dose cumulative élevée (> 600-1000 g); d) maladie rénale chronique de stade 3 à 5; et e) la co-médication avec le tamoxifène. Les patients sous traitement CQ et HCQ à long terme ont besoin d’un dépistage régulier, conformément au protocole, pour détecter la toxicité rétinienne à un stade précoce. Le médicament doit être arrêté au premier signe de toxicité.

Les deux CQ et HCQ ont des interactions médicamenteuses majeures qui sont cliniquement importantes. Ceux-ci sont généralement classés dans les groupes suivants :

a) médicaments qui provoquent un allongement de l’intervalle QT et potentialisent la cardiotoxicité de la CQ et de la HCQ;

b) les médicaments qui inhibent les enzymes du cytochrome 450 et augmentent les niveaux de médicaments et la toxicité de la CQ et de la HCQ;

c) CQ et HCQ inhibent la P-glycoprotéine (P-gp), un transporteur d’effluent dépendant de l’énergie, et augmentent les niveaux de médicaments éliminés par la P-gp;

d) CQ et HCQ entrent en compétition avec le métabolisme d’autres médicaments et augmentent leur biodisponibilité;

e) L’absorption de la CQ et de l’HCQ peut être affectée par des médicaments qui la lient dans l’intestin ou modifient le pH de l’estomac. Les interactions médicamenteuses CQ / HCQ comprennent plusieurs médicaments couramment prescrits, et les cliniciens doivent en être conscients. CQ et HCQ sont généralement sans danger pendant la grossesse. Le médicament traverse le placenta; cependant, il n’y a eu aucun effet indésirable sur le fœtus. Le médicament est sécrété dans le lait mais ne provoque aucun effet indésirable sur les nouveau-nés. Dans l’ensemble, ces médicaments sont considérés comme sûrs à utiliser pendant la grossesse et l’allaitement. La CQ et la HCQ peuvent provoquer une hémolyse chez les patients présentant un déficit en G6PD, et ces patients sous traitement doivent nécessiter une surveillance étroite.

L’azithromycine est un macrolide connu pour entraîner un allongement de l’intervalle QT / QTc et un risque plus élevé de décès cardiaque. La FDA a émis un avertissement selon lequel l’azithromycine peut entraîner des arythmies potentiellement mortelles et a conseillé de décourager l’utilisation de cet antibiotique chez les patients atteints d’une maladie cardiaque sous-jacente et / ou ceux présentant un déséquilibre électrolytique connu. Par conséquent, l’utilisation concomitante de CQ ou HCQ et d’azithromycine, comme cela a été utilisé dans un essai français, expose les patients à un risque plus élevé de cardiotoxicité et doit être évitée. On pense que si des antibiotiques / antibiotiques sont indiqués chez les patients sous CQ et / ou HCQ, un antibiotique alternatif sans effets cardiaques et sans interaction médicamenteuse doit être choisi.

D’autres médicaments utilisés dans la prise en charge des patients atteints de COVID-19 peuvent présenter une interaction médicamenteuse avec la CQ / HCQ. Le lopinavir / ritonavir inhibe fortement le CYP3A4 et présente un grand nombre de problèmes d’interaction médicamenteuse importants. Les études in vitro du remdesivir semblent être un substrat pour les transporteurs des enzymes métabolisant les médicaments CYP2C8, CYP2D6 et CYP3A4, ainsi qu’un substrat pour les transporteurs des polypeptides 1B1 (OATP1B1) et de la glycoprotéine P (P-gp). La pertinence clinique de ces évaluations in vitro n’a pas encore été établie et on ignore encore si le remdesivir serait une victime ou un auteur cliniquement pertinent d’interactions médicamenteuses. Les inhibiteurs de la voie de l’interleukine-6 ​​tels que le tocilizumab, le sarilumab et le siltuximab sont étudiés pour leur capacité potentiellement bénéfique à limiter la réponse cytokine qui peut être observée chez certains patients atteints de COVID-19. Une considération unique d’interaction médicamenteuse avec ces médicaments est leur effet sur le métabolisme des médicaments.

6. Directives cliniques pour une utilisation sûre du HCQ dans le COVID-19

Bien que le HCQ ait une marge de sécurité substantielle, son utilisation chez des patients gravement malades comme ceux atteints de COVID-19 a causé plusieurs cas d’événements cardiaques graves et de décès. Ces événements sont plus susceptibles de se produire dans trois circonstances :

a) avec des doses plus élevées du médicament ;

b) avec l’utilisation concomitante d’azithromycine, qui potentialise l’effet sur l’intervalle QT ;

c) chez les patients présentant des comorbidités sous-jacentes, ce qui peut prédisposer ces patients à de longs intervalles QT et à une TdP. Un score de risque de 21 points basé sur 10 paramètres pour prédire l’allongement de l’intervalle QT a été développé et validé : les patients à faible risque (≤ 6) ont 15% de chance d’avoir un intervalle QT long, qui augmente à 37% avec un – score de risque (7–10) et 73% chez ceux ayant un score de risque élevé (≥ 11).

Il a été proposé de suivre un plan d’action par étapes lors de l’utilisation de l’HCQ chez les patients atteints de COVID-19. Cela prend en compte l’allergie médicamenteuse et la possibilité d’un syndrome du QT long congénital sous-jacent; qui sont tous deux une contre-indication absolue au traitement HCQ. Comme HCQ a des interactions médicamenteuses avec de nombreux médicaments couramment utilisés, ceux-ci doivent être identifiés et le médicament non essentiel doit être arrêté pendant le traitement HCQ. Ici, l’utilisation concomitante d’azithromycine est d’une grande importance et si les deux médicaments sont utilisés ensemble, les patients doivent être suivis de manière intensive pour le syndrome du QT long. Le score de risque d’un patient d’allongement de l’intervalle QTc doit être calculé et si le score est ≥ 11, les chances d’un long QTc sont importantes et le médicament est contre-indiqué. Il est recommandé que tous les patients COVID-19 qui sont des candidats potentiels pour le traitement HCQ devraient avoir leur intervalle QTc déterminé. Un intervalle QTc ≥ 500 ms est une contre-indication au traitement HCQ. Pendant que le patient prend le médicament, la détermination de l’intervalle QTc par télémétrie ou ECG d’intervalle doit être effectuée et la posologie du médicament doit être modifiée ou arrêtée conformément au protocole. Les patients doivent avoir une correction du déséquilibre électrolytique et l’utilisation de diurétiques de l’anse doit être surveillée pour réduire les risques de cardiotoxicité. Dans le cas de TdP avec une tachycardie stable se développant après HCQ, le sulfate de magnésium 1–2 g IV en 15 minutes est indiqué. Si les patients ne répondent pas, une perfusion d’isoprotérénol de 2 à 10 mcg / minute ou une stimulation à une fréquence de 100 à 120 dépolarisations / minute, nécessaires pour supprimer la PVC, met généralement fin à la TdP.

Objectif: prévenir les longs intervalles QTc, les torsades de pointes provoquant une tachycardie ventriculaire polymorphe et des morts cardiaques subites.

Le rôle des antipaludiques – à savoir CQ et HCQ – dans la prise en charge des patients atteints de COVID-19 est un phénomène dynamique et évoluera rapidement dès que les résultats des essais randomisés sur les médicaments seront disponibles. Peu de faits sont actuellement clairs. Les deux CQ et HCQ ont le potentiel d’avoir des propriétés antivirales basées sur le site d’action. Ces médicaments sont des immunomodulateurs et régulent à la baisse la production de cytokines. Ces deux actions peuvent atténuer les effets du virus SRAS-CoV-2 dans les organes cibles, à savoir les poumons, le cœur, le foie et l’intestin.

Il existe des preuves convaincantes in vitro que la CQ et la HCQ ont de fortes propriétés antivirales.

La question à un million de dollars est de savoir si ces études in vitro se transformeront en une réponse clinique.

Ahmad A. Sofi (école Burn Hall, Srinagar) et Mohammad Khuroo (école indienne Al-Ghubrah, Muscat, Oman)

Les résultats des essais contrôlés randomisés préliminaires à grande échelle n’ont pas montré de bénéfice de survie d’un tel traitement médicamenteux dans COVID-19 [101]. [102]. Sur la base de ces résultats, à ce jour, la plupart des experts sont contre l’utilisation du HCQ dans le traitement et la prophylaxie post-exposition du COVID-19. Malgré cela, le plaidoyer et l’utilisation généralisée du HCQ ont été basés sur la peur de l’infection par le SRAS-CoV-2 et des forces médiatiques et sociales plutôt que sur des preuves médicales et / ou sur le programme de recherche mondial sur le COVID-19. La deuxième question qui nécessite une réponse est dans quelle mesure ces médicaments sont-ils sûrs dans un contexte de COVID-19? CQ et HCQ ont une marge de sécurité étroite. Ainsi, l’utilisation aveugle et non supervisée de ces médicaments comme arme prophylactique ou thérapeutique peut provoquer des effets secondaires graves, principalement liés à la cardiotoxicité [98]. On pense que l’utilisation supervisée de la CQ comme agent prophylactique dans les populations à haut risque préconisées par l’ICMR est une étape sûre et appropriée [57], [58]. Si un médicament donne de bons résultats, ce sera une arme énorme pour bloquer la transmission du virus. Si les résultats sont différents, les résultats pourraient guider l’utilisation des antipaludiques dans le COVID-19.


Nous remercions :

L’auteur remercie Ahmad A. Sofi (école Burn Hall, Srinagar) et Mohammad Khuroo (école indienne Al-Ghubrah, Muscat, Oman) pour leurs contributions importantes à la préparation de cet examen. Ils ont été impliqués dans les logiciels, les ressources, l’analyse formelle, la conservation des données et ont mené une revue systématique d’articles sur le HCQ dans COVID-19.

Vous trouverez ci-dessous toutes les références qui ont permis l’écriture de cet article.

Et notre vidéo à ce sujet :


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