Caractérisation génomique préliminaire d’une lignée émergente du SRAS-CoV-2 au Royaume-Uni définie par un nouvel ensemble de mutations de pointe

Récemment, un cluster phylogénétique distinct (nommé lignée B.1.1.7) a été détecté dans le jeu de données de surveillance COG-UK. Cette grappe a connu une croissance rapide au cours des 4 dernières semaines et a depuis été observée dans d’autres localités du Royaume-Uni, indiquant une propagation supplémentaire.

Plusieurs aspects de ce groupe méritent d’être soulignés pour des raisons épidémiologiques et biologiques et nous rapportons les résultats préliminaires ci-dessous.

En résumé:
La lignée B.1.1.7 représente une proportion croissante de cas dans certaines parties de l’Angleterre. Le nombre de cas B.1.1.7 et le nombre de régions signalant des infections B.1.1.7 sont en augmentation.
B.1.1.7 présente un nombre inhabituellement élevé de modifications génétiques, en particulier dans la protéine de pointe.
Trois de ces mutations ont des effets biologiques potentiels qui ont été décrits précédemment à des degrés divers:

La mutation N501Y est l'un des six résidus de contact clés dans le domaine de liaison au récepteur (RBD) et a été identifiée comme une affinité de liaison croissante avec l'ACE2 humaine et murine.
La délétion de pic 69-70del a été décrite dans le contexte de l'évasion de la réponse immunitaire humaine mais s'est également produite un certain nombre de fois en association avec d'autres changements de RBD.
La mutation P681H est immédiatement adjacente au site de clivage de la furine, un emplacement connu d'importance biologique.

La croissance rapide de cette lignée indique la nécessité de renforcer la surveillance génomique et épidémiologique dans le monde entier et d’enquêter en laboratoire sur l’antigénicité et l’infectivité.

Contexte

Les deux premiers génomes échantillonnés appartenant à la lignée B.1.1.7 ont été collectés le 20 septembre 2020 dans le Kent et un autre le 21 septembre 2020 dans le Grand Londres. Des infections B.1.1.7 ont continué d’être détectées au Royaume-Uni jusqu’au début de décembre 2020. Les génomes appartenant à la lignée B.1.1.7 forment un clade monophylétique qui est bien soutenu par un grand nombre de mutations définissant la lignée (Figure 1).

Au 15 décembre, il y avait 1623 génomes dans la lignée B.1.1.7. Sur ce total, 519 ont été échantillonnés dans le Grand Londres, 555 dans le Kent, 545 dans d’autres régions du Royaume-Uni, notamment en Écosse et au Pays de Galles, et 4 dans d’autres pays.
Figure 1 | Arbre phylogénétique de la lignée B.1.1.7 et ses séquences externes les plus proches, pour les échantillons prélevés jusqu’au 30-Nov-2020. Les pointes du même endroit ont été regroupées en cercles dont l’aire est proportionnelle au nombre de génomes représentés. Trois grands sous-clades sont évidents dans la lignée B.1.1.7, chacun défini par un changement de nucléotide. L’un de ces clades est défini par un autre codon stop dans ORF8.


Mutations définissant la lignée et taux d’évolution

La lignée B.1.1.7 porte un plus grand nombre que d’habitude de changements génétiques viraux. L’accumulation de 14 remplacements d’acides aminés spécifiques à la lignée avant sa détection est, à ce jour, sans précédent dans les données génomiques mondiales du virus pour la pandémie COVID-19. La plupart des branches de l’arbre phylogénétique global du SRAS-CoV-2 ne montrent que quelques mutations et les mutations s’accumulent à un rythme relativement constant au fil du temps. Les estimations suggèrent que les lignées circulantes du SRAS-CoV-2 accumulent des mutations nucléotidiques à un taux d’environ 1 à 2 mutations par mois (Duchene et al.2020).

Une analyse préliminaire de ces observations est fournie dans la figure 2, qui montre une régression des distances génétiques de la racine à la pointe par rapport à la date d’échantillonnage du génome, pour la lignée B.1.1.7 et pour une sélection de génomes hors groupe apparentés. Le taux d’évolution moléculaire au sein de la lignée B.1.1.7 est similaire à celui des autres lignées apparentées.

Cependant, la lignée B.1.1.7 est plus divergente de la racine phylogénétique de la pandémie, indiquant un taux plus élevé d’évolution moléculaire sur la branche phylogénétique immédiatement ancestrale à B.1.1.7. En outre, les modifications nucléotidiques inférées sur cette branche sont principalement des modifications des acides aminés (14 mutations non synonymes et 3 délétions).

Il existe également 6 mutations sur la branche. Ceci suggère un processus impliquant une évolution moléculaire adaptative, bien qu’un rôle pour des taux de fixation accrus par une contrainte sélective relâchée ne puisse pas être actuellement exclu.

Figure 2 | Régression des distances génétiques de la racine à la pointe en fonction des dates d’échantillonnage, pour les séquences appartenant à la lignée B.1.1.7 (bleu) et celles de son exogroupe immédiat dans l’arbre phylogénétique global (marron). Les droites de régression sont ajustées aux deux ensembles indépendamment. Le gradient de régression est une estimation du taux d’évolution de la séquence. Ces taux sont de 5,6E-4 et 5,3E-4 changements de nucléotides / site / an pour les ensembles de données B.1.1.7 et hors groupe, respectivement.

Quels processus évolutifs ou pressions sélectives auraient pu donner naissance à la lignée B.1.1.7?
Des taux élevés d’accumulation de mutations sur de courtes périodes ont déjà été rapportés dans des études portant sur des patients immunodéprimés ou immunodéprimés infectés de manière chronique par le SRAS-CoV-2 (Choi et al.2020; Avanzato et al.2020; Kemp et al.2020). Ces infections présentent un ARN du SRAS-CoV-2 détectable pendant 2 à 4 mois ou plus (bien qu’il y ait également des rapports d’infections longues chez certains individus immunocompétents).

Les patients sont traités avec du plasma de convalescence (parfois plus d’une fois) et généralement également avec le médicament remdesivir. Le séquençage du génome viral de ces infections révèle un nombre inhabituellement élevé de changements nucléotidiques et de mutations de délétion et souvent des rapports élevés de changements non synonymes à synonymes. Le plasma de convalescence est souvent administré lorsque la charge virale du patient est élevée, et Kemp et al. (2020) rapportent que la diversité génétique virale intra-patient a augmenté après l’administration d’un traitement plasma.

Dans de telles circonstances, la dynamique évolutive et les pressions sélectives sur la population virale intra-patient devraient être très différentes de celles expérimentées dans une infection typique. Premièrement, la sélection à partir des réponses immunitaires naturelles chez les patients immunodéprimés / supprimés sera faible ou absente. Deuxièmement, la sélection résultant de la thérapie par anticorps peut être forte en raison de concentrations élevées d’anticorps. Troisièmement, si un traitement par anticorps est administré après plusieurs semaines d’infection chronique, la population virale peut être inhabituellement importante et génétiquement diversifiée au moment où la pression sélective médiée par les anticorps est appliquée, créant des circonstances appropriées pour la fixation rapide de multiples changements génétiques viraux par voie directe. sélection et auto-stop génétique.

Ces considérations nous amènent à émettre l’hypothèse que la divergence génétique inhabituelle de la lignée B.1.1.7 peut avoir résulté, au moins en partie, de l’évolution du virus chez un individu infecté de manière chronique. Bien que ces infections soient rares et que leur transmission ultérieure soit vraisemblablement encore plus rare, elles ne sont pas improbables étant donné le grand nombre continu de nouvelles infections.

Bien que nous supposions ici que l’infection chronique a joué un rôle dans les origines de la variante B.1.1.7, cela reste une hypothèse et nous ne pouvons pas encore déduire la nature précise de cet événement.
Importance biologique potentielle des mutations

Le tableau 1 fournit des détails sur les mutations et suppressions non synonymes spécifiques à la lignée B.1.1.7. Nous notons que beaucoup se produisent dans la protéine de pointe du virus. Ceux-ci incluent la position de pointe 501, l’un des résidus de contact clés dans le domaine de liaison au récepteur (RBD), et les données expérimentales suggèrent que la mutation N501Y peut augmenter l’affinité du récepteur ACE2 (Starr et al.2020) et P681H, l’un des 4 résidus comprenant l’insertion qui crée un site de clivage de la furine entre S1 et S2 en pointe. Le site de clivage de la furine S1 / S2 du SRAS-CoV-2 ne se trouve pas dans les coronavirus étroitement apparentés et il a été démontré qu’il favorise l’entrée dans les cellules épithéliales respiratoires et la transmission dans les modèles animaux (Hoffmann, Kleine-Weber et Pöhlmann 2020; Peacock et al. 2020; Zhu et al.2020). Le N501Y a été associé à une infectivité et une virulence accrues dans un modèle murin (Gu et al.2020). Les deux N501Y et P681H ont été observés indépendamment mais pas à notre connaissance en combinaison avant maintenant.

La délétion de deux acides aminés aux sites 69-70 de la pointe est également présente – cette mutation est l’une des nombreuses délétions récurrentes observées dans le domaine N terminal de Spike (McCarthy et al.2020; Kemp et al.2020) et a été observée dans plusieurs lignées liées à plusieurs mutations RBD. Par exemple, il est apparu lors de l’épidémie associée au vison au Danemark sur fond de mutation Y453F RBD, et chez l’homme en association avec la mutation N439K RBD, ce qui explique sa fréquence relativement élevée dans les données génomiques mondiales (~ 3000 séquences).

qrscience

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